自从司美格鲁肽风靡市场后，诺和诺德公司着手对这款明星减肥药进行升级，然而结果却令人失望。

12月20日，诺和诺德（NVO.N）美股股价在开盘前遭遇重创，一度暴跌近30%，创下历史最大单日跌幅记录；至收盘时，公司股价仍大幅下跌17.83%，市值因此蒸发625亿美元（折合人民币约4600亿元）。此次股价重挫的导火索是被寄予厚望的司美格鲁肽“升级版”——CagriSema的临床试验结果未能达到市场预期。

更为严峻的是，在过去十年间，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）药物的关注度空前高涨，市场竞争异常激烈。诺和诺德与礼来构成的“双头”格局之外，还面临着价格更为低廉的减肥仿制药的强大竞争压力。

CagriSema试验数据未能达标

据《每日经济新闻》记者观察，诺和诺德在其发布的新闻稿中多次提及CagriSema。早在2022年8月，公司便宣布了CagriSema在2型糖尿病患者中的2期试验结果，指出CagriSema相较于单独使用司美格鲁肽能更有效地降低血糖，且试验中展现的减重效果证实了其巨大的减肥潜力，并表示预计于2022年第四季度启动CagriSema针对超重和肥胖患者的3期临床试验REDEFINE。

三个月后，CagriSema再次出现在2022年的财报中，诺和诺德透露已于11月启动了CagriSema的第一个3a期试验REDEFINE 1，该试验为期68周，计划招募约3400名超重或肥胖症患者，旨在比较每周一次的CagriSema（2.4毫克司美格鲁肽和2.4毫克cagrilintide）与司美格鲁肽2.4毫克、cagrilintide2.4毫克和安慰剂在疗效和安全性方面的差异。

此外，诺和诺德还计划于2023年上半年启动REDEFINE 2试验，将CagriSema与安慰剂进行对比，对象为超重或肥胖的2型糖尿病患者，该试验同样为期68周，预计招募约1200人。

在REDEFINE 1三期临床试验主要结果公布前，司美格鲁肽的成功使得海外分析师对CagriSema的预期不断攀升。然而，根据诺和诺德12月20日发布的新闻稿，在评估所有坚持治疗的患者时，使用CagriSema治疗的患者在68周后体重减轻了22.7%，使用cagrilintide 2.4mg的患者体重减轻了11.8%，使用司美格鲁肽2.4 mg的患者体重减轻了16.1%，而单独使用安慰剂的患者体重减轻了2.3%。当基于治疗政策评估时，CagriSema的减重效果略有下降，但仍优于司美格鲁肽和安慰剂。

最新新闻稿显示，CagriSema三期研究共纳入了3417名患有一种或多种合并症的肥胖或超重患者，平均基线体重为106.9公斤。尽管CagriSema的减重效果优于司美格鲁肽，但未达到市场预期的25%。

对于CagriSema的减肥效果，诺和诺德研发执行副总裁表示：“尽管只有57%的患者达到了最高的CagriSema剂量，但我们还是实现了这一目标。公司计划进一步探索CagriSeama的额外减肥潜力。”新闻稿显示，REDEFINE 2的结果预计将于2025年上半年公布。

分析师：期待后续口服双靶点药物表现

诺和诺德受挫，其最大竞争对手礼来似乎成为了最直接的受益者。12月20日，礼来（LLY.N）股价一度上涨超过7%，至收盘时上涨1.35%。

在此之前，礼来在减重药物的研发和商业化方面已经取得了显著成果。商业化方面，公司今年前三季度的营收为315亿美元，同比增长27%；第三季度营收达到114.4亿美元，同比增长20%。其中，Mounjaro（替尔泊肽，用于2型糖尿病）和Zepbound（替尔泊肽，用于减重）在前三季度合计贡献了110亿美元的销售收入，与诺和诺德的司美格鲁肽的203亿美元相比，差距进一步缩小。

在研发方面，替尔泊肽是首个在3期临床试验中平均减重效果超过20%的研究性药物，也是目前已知的GLP-1药物中减重效果最好的。礼来最新的预期显示，公司处于全球Ⅲ期临床阶段的Retatrutide的疗效或将超越替尔泊肽。根据去年发布的Ⅱ期研究结果，12mg Retatrutide组受试者在接受24周的治疗后体重降低了17.5%，治疗时间延长至48周时，体重降幅达到24.2%。并且从减重曲线来看，并未出现平台期。另一项纳入2型糖尿病患者的Ⅱ期试验则显示，24周时12mg剂量组使HbA1（糖化血红蛋白）降低了2.02%（安慰剂组0.01%）。

值得注意的是，在诺和诺德和礼来构成的“双头”格局之外，还有价格更为低廉的减肥仿制药虎视眈眈。例如，九源基因是国内首家申报上市的司美格鲁肽生物类似药企业，华东医药、恒瑞医药等大厂也均有布局；在国际市场上，印度的药企如Biocon、瑞迪博士实验室等也在迅速布局，以期占据市场份额。

在近日召开的第九届医药创新与投资大会上，中信建投证券制药及生物科技组首席分析师袁清慧表示，GLP-1类药物的作用机制多样、潜在适应症广泛，其在内分泌代谢领域的地位很可能与在肿瘤治疗领域的PD-1单抗相提并论。然而，比起单纯追求减重幅度，未来的药物在综合获益（包括开发不同适应症、改善耐受性和安全性等）、开发新剂型等方向上的发力似乎更为重要。

“口服多肽可能是更有希望的领域。”袁清慧介绍称，数据显示约20%的欧美人群存在“恐针”心理，而在中国的比例可能更高。因此，口服减重药在这部分患者中的依从性可能更好。另外，相较于小分子药物，多肽药物在肝肾方面的毒性可能相对较小，因此更值得关注。

今年1月，诺和诺德的司美格鲁肽口服片已经在国内获批上市，用于治疗2型糖尿病。虽然在美国该口服药物尚未获批减重适应症，但诺和诺德去年5月发布的名为OASIS计划的3a期试验OASIS 1的主要结果显示，口服司美格鲁肽50 mg与安慰剂相比，在第68周时体重减轻具有统计学意义且更好，从而达到了其主要终点。

“现在口服司美格鲁肽已经取得了不错的效果，我们也期待后续的一些口服双靶点激动剂，看能否解决生物利用度的问题，并期待有药物能率先取得显著效果。”袁清慧表示。

（文章来源：每日经济新闻）